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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制机制介绍
Release Time：2020-05-23肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制机制。
单击下面探索路径下方左侧列出的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制的机制，以查看每种机制中涉及的特定TAM相关分子，并解释它们如何负面调节免疫反应。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制机制。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是异质性细胞群体，根据肿瘤的类型及其在肿瘤微环境（TME）中的位置，其表现出多种表型。 TAM通常是大多数肿瘤中最丰富的浸润白细胞，主要被认为具有促肿瘤作用。除了促血管生成和转移作用外，这些还包括免疫抑制作用。已经描述了TAM介导免疫抑制的机制。
肿瘤相关巨噬细胞的氨基酸耗竭和免疫抑制代谢产物的产生
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。一种机制是通过氨基酸的消耗和免疫抑制代谢产物的产生。与肿瘤细胞和髓样抑制细胞（MDSC）一样，几种类型的人类肿瘤中的TAM也已过表达吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO），该酶催化L-色氨酸降解的初始限速步骤。通过犬尿氨酸途径。 L-色氨酸的降解以及犬尿氨酸及其衍生物的存在抑制了CD4 +和CD8 + T细胞和自然杀伤细胞的增殖和活性，并促进了调节性T细胞（Tregs）的分化。此外，鼠类TAM还表达精氨酸酶1（ARG1），导致L-精氨酸的摄取增加，从而降低TCR-CD3 Zeta链在T细胞上的表达并导致增殖停滞。尽管TAM似乎通过在鼠肿瘤模型中表达ARG1来介导免疫抑制，但人类TAM中ARG1对L-精氨酸的代谢尚未被确定地证明是在人类肿瘤中抑制T细胞功能的机制。
非经典HLA I类分子的肿瘤相关巨噬细胞的表达。
TAM抑制抗肿瘤免疫应答的第二种机制是通过表达非经典人白细胞抗原（HLA）I类分子，例如HLA-E和HLA-G。 HLA-E和HLA-G均为HLA Ib类分子，它们通过与免疫细胞表面表达的特异性抑制受体相互作用而抑制不同免疫细胞类型的活性。 HLA-E与自然杀伤（NK）细胞或CD8 + T细胞上表达的抑制性CD94-NKG2A受体的亲和力比与CD94-NKG2C激活受体的亲和力高六倍，因此，它可以抑制增殖和这些细胞的细胞毒性。 HLA-G还可以通过与KIR2DL4或抑制性白细胞免疫球蛋白受体LILRB1 / ILT2相互作用来抑制IFN-γ分泌以及NK和CD8 + T细胞的细胞毒性。此外，HLA-G与CD4 + T细胞上的LILRB1 / ILT2相互作用可降低CD4 + T细胞增殖和Th1细胞因子的产生，并诱导Th2型细胞因子的产生，从而进一步抑制CD8 + T细胞的细胞溶解功能和IFN-γ表达。 HLA-G还与树突状细胞上表达的LILRB1 / ILT2或LILRB2 / ILT4相互作用，并下调共刺激分子，CCR7和IL-12的表达，并失活MHC II类呈递途径，从而抑制树突状细胞细胞成熟和耐受性DC表型的诱导。致耐受性DC不能促进T细胞活化，而是促进调节性T细胞（Treg）发育，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。 HLA-G与这些细胞上的LILRB1 / ILT2相互作用也可以抑制B细胞反应。 HLA-G抑制B细胞增殖，分化和Ig分泌。
肿瘤相关巨噬细胞直接参与T细胞抑制和凋亡受体的参与。
TAM还可以通过直接参与T细胞抑制和凋亡受体来抑制T细胞功能。 TAM表达B7-1 / CD80和B7-2 / CD86，它们可以与T细胞表达的共抑制受体CTLA-4结合，其亲和力高于与CD28共刺激受体的结合，从而抑制T细胞。激活。 PD-L1和PD-L2在多种癌症组织的TAM上也过表达。这两个配体都与CD4 +和CD8 +效应T细胞上表达的PD-1结合，可以抑制TCR信号传导并促进T细胞无反应性和凋亡。 TAM表达的另一个B7家族成员B7-H4与活化T细胞上表达的未知受体结合并抑制IL-2的产生，增殖和细胞因子的分泌。 TAM还可以通过其Fas配体（Fas L）和TRAIL的表达直接促进T细胞凋亡，它们与CD4 +和CD8 +效应T细胞上各自的受体Fas / CD95和TRAIL R2相互作用来介导凋亡。
肿瘤相关巨噬细胞产生抑制性细胞因子
与肿瘤微环境中存在的许多其他免疫抑制细胞类型相似，TAM通过产生IL-10和TGF-beta 1抑制抗肿瘤免疫反应。这些细胞因子共同抑制效应子T的活化，分化，增殖和功能。细胞。 IL-10和TGF-beta 1也促进抑制性T细胞的扩增。 TGF-beta 1诱导CD4 + CD25-常规T细胞中FoxP3的表达，从而促进调节性T细胞的扩增，而IL-10促进活化的常规T细胞转化为IL-10-，分泌TGF-beta 1。 Tr1细胞。此外，TGF-beta 1还降低了NK细胞的增殖和细胞毒性，下调了自然杀伤（NK）细胞和CD8 + T细胞上的NKG2D和NKp30表达，促进了巨噬细胞向M2表型的极化，并抑制了cog的表达。树突状细胞（DC）刺激分子和IL-12，以及DC成熟和迁移。
肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的抑制作用
TAM还通过表达信号调节蛋白α（SIRP alpha）促进肿瘤免疫逃避。 SIRPα是CD47的受体，CD47是一种细胞表面蛋白，通常可保护正常细胞免受巨噬细胞或树突状细胞的吞噬作用。 CD47经常在肿瘤细胞上过度表达，并通过与SIRPα结合并向巨噬细胞发送“不吃我”信号来在肿瘤逃逸中发挥关键作用。已证明对CD47-SIRPα信号的阻断可刺激吞噬作用，从而消除肿瘤细胞。
肿瘤相关巨噬细胞的Treg招聘趋化因子的生产。
TAM还可能通过产生趋化因子（例如CCL2，CCL5，CCL20和CCL22）间接抑制抗肿瘤免疫反应，这些趋化因子参与将调节性T细胞（Treg）募集到肿瘤微环境中。 Treg随后通过多种机制抑制CD4 +和CD8 +效应T细胞，自然杀伤（NK）细胞，NKT细胞和抗原呈递细胞（APC）的活性。这些包括免疫抑制细胞因子和细胞外腺苷的产生，生长因子耗竭，感染耐受性和细胞凋亡的诱导以及CTLA-4-和LAG-3介导的树突状细胞成熟的抑制。
肿瘤相关巨噬细胞产生PGE2
TAM还通过产生前列腺素E2（PGE2）来抑制抗肿瘤免疫反应。TAM通过上调产生PGE2的酶COX2和PGES1的表达来产生高水平的PGE2。 PGE2抑制IFN-γ的产生和自然杀伤（NK）细胞的溶细胞活性。此外，它抑制树突状细胞分化的早期阶段，促进MDSC扩增和抑制活性，抑制T细胞中IL-2的产生和应答，并抑制NK / Th1 / CD8 + T细胞介导的免疫反应，同时促进Th2 / Th17 / Treg回应。
单核细胞/巨噬细胞募集到肿瘤微环境
TME中TAM介导的免疫抑制的第一步是将这些细胞募集到肿瘤部位。单核细胞通过诸如CSF-1，CCL2和CCL5的趋化因子被肿瘤细胞分泌而被募集到肿瘤微环境（TME）。一旦存在于肿瘤组织中，单核细胞就分化为巨噬细胞。结果，巨噬细胞在肿瘤中积累，它们在促进肿瘤进展中起关键作用。 TAM分泌生长因子，细胞因子，趋化因子和其他因子，这些因子不仅抑制抗肿瘤免疫反应，而且还驱动肿瘤细胞增殖，血管生成，侵袭和转移。
瑞德西韦三磷酸|瑞德西韦|法匹拉韦|
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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制机制。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是异质性细胞群体，根据肿瘤的类型及其在肿瘤微环境（TME）中的位置，其表现出多种表型。 TAM通常是大多数肿瘤中最丰富的浸润白细胞，主要被认为具有促肿瘤作用。除了促血管生成和转移作用外，这些还包括免疫抑制作用。已经描述了TAM介导免疫抑制的机制。
肿瘤相关巨噬细胞的氨基酸耗竭和免疫抑制代谢产物的产生
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。一种机制是通过氨基酸的消耗和免疫抑制代谢产物的产生。与肿瘤细胞和髓样抑制细胞（MDSC）一样，几种类型的人类肿瘤中的TAM也已过表达吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO），该酶催化L-色氨酸降解的初始限速步骤。通过犬尿氨酸途径。 L-色氨酸的降解以及犬尿氨酸及其衍生物的存在抑制了CD4 +和CD8 + T细胞和自然杀伤细胞的增殖和活性，并促进了调节性T细胞（Tregs）的分化。此外，鼠类TAM还表达精氨酸酶1（ARG1），导致L-精氨酸的摄取增加，从而降低TCR-CD3 Zeta链在T细胞上的表达并导致增殖停滞。尽管TAM似乎通过在鼠肿瘤模型中表达ARG1来介导免疫抑制，但人类TAM中ARG1对L-精氨酸的代谢尚未被确定地证明是在人类肿瘤中抑制T细胞功能的机制。
非经典HLA I类分子的肿瘤相关巨噬细胞的表达。
TAM抑制抗肿瘤免疫应答的第二种机制是通过表达非经典人白细胞抗原（HLA）I类分子，例如HLA-E和HLA-G。 HLA-E和HLA-G均为HLA Ib类分子，它们通过与免疫细胞表面表达的特异性抑制受体相互作用而抑制不同免疫细胞类型的活性。 HLA-E与自然杀伤（NK）细胞或CD8 + T细胞上表达的抑制性CD94-NKG2A受体的亲和力比与CD94-NKG2C激活受体的亲和力高六倍，因此，它可以抑制增殖和这些细胞的细胞毒性。 HLA-G还可以通过与KIR2DL4或抑制性白细胞免疫球蛋白受体LILRB1 / ILT2相互作用来抑制IFN-γ分泌以及NK和CD8 + T细胞的细胞毒性。此外，HLA-G与CD4 + T细胞上的LILRB1 / ILT2相互作用可降低CD4 + T细胞增殖和Th1细胞因子的产生，并诱导Th2型细胞因子的产生，从而进一步抑制CD8 + T细胞的细胞溶解功能和IFN-γ表达。 HLA-G还与树突状细胞上表达的LILRB1 / ILT2或LILRB2 / ILT4相互作用，并下调共刺激分子，CCR7和IL-12的表达，并失活MHC II类呈递途径，从而抑制树突状细胞细胞成熟和耐受性DC表型的诱导。致耐受性DC不能促进T细胞活化，而是促进调节性T细胞（Treg）发育，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。 HLA-G与这些细胞上的LILRB1 / ILT2相互作用也可以抑制B细胞反应。 HLA-G抑制B细胞增殖，分化和Ig分泌。
肿瘤相关巨噬细胞直接参与T细胞抑制和凋亡受体的参与。
TAM还可以通过直接参与T细胞抑制和凋亡受体来抑制T细胞功能。 TAM表达B7-1 / CD80和B7-2 / CD86，它们可以与T细胞表达的共抑制受体CTLA-4结合，其亲和力高于与CD28共刺激受体的结合，从而抑制T细胞。激活。 PD-L1和PD-L2在多种癌症组织的TAM上也过表达。这两个配体都与CD4 +和CD8 +效应T细胞上表达的PD-1结合，可以抑制TCR信号传导并促进T细胞无反应性和凋亡。 TAM表达的另一个B7家族成员B7-H4与活化T细胞上表达的未知受体结合并抑制IL-2的产生，增殖和细胞因子的分泌。 TAM还可以通过其Fas配体（Fas L）和TRAIL的表达直接促进T细胞凋亡，它们与CD4 +和CD8 +效应T细胞上各自的受体Fas / CD95和TRAIL R2相互作用来介导凋亡。
肿瘤相关巨噬细胞产生抑制性细胞因子
与肿瘤微环境中存在的许多其他免疫抑制细胞类型相似，TAM通过产生IL-10和TGF-beta 1抑制抗肿瘤免疫反应。这些细胞因子共同抑制效应子T的活化，分化，增殖和功能。细胞。 IL-10和TGF-beta 1也促进抑制性T细胞的扩增。 TGF-beta 1诱导CD4 + CD25-常规T细胞中FoxP3的表达，从而促进调节性T细胞的扩增，而IL-10促进活化的常规T细胞转化为IL-10-，分泌TGF-beta 1。 Tr1细胞。此外，TGF-beta 1还降低了NK细胞的增殖和细胞毒性，下调了自然杀伤（NK）细胞和CD8 + T细胞上的NKG2D和NKp30表达，促进了巨噬细胞向M2表型的极化，并抑制了cog的表达。树突状细胞（DC）刺激分子和IL-12，以及DC成熟和迁移。
肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的抑制作用
TAM还通过表达信号调节蛋白α（SIRP alpha）促进肿瘤免疫逃避。 SIRPα是CD47的受体，CD47是一种细胞表面蛋白，通常可保护正常细胞免受巨噬细胞或树突状细胞的吞噬作用。 CD47经常在肿瘤细胞上过度表达，并通过与SIRPα结合并向巨噬细胞发送“不吃我”信号来在肿瘤逃逸中发挥关键作用。已证明对CD47-SIRPα信号的阻断可刺激吞噬作用，从而消除肿瘤细胞。
肿瘤相关巨噬细胞的Treg招聘趋化因子的生产。
TAM还可能通过产生趋化因子（例如CCL2，CCL5，CCL20和CCL22）间接抑制抗肿瘤免疫反应，这些趋化因子参与将调节性T细胞（Treg）募集到肿瘤微环境中。 Treg随后通过多种机制抑制CD4 +和CD8 +效应T细胞，自然杀伤（NK）细胞，NKT细胞和抗原呈递细胞（APC）的活性。这些包括免疫抑制细胞因子和细胞外腺苷的产生，生长因子耗竭，感染耐受性和细胞凋亡的诱导以及CTLA-4-和LAG-3介导的树突状细胞成熟的抑制。
肿瘤相关巨噬细胞产生PGE2
TAM还通过产生前列腺素E2（PGE2）来抑制抗肿瘤免疫反应。TAM通过上调产生PGE2的酶COX2和PGES1的表达来产生高水平的PGE2。 PGE2抑制IFN-γ的产生和自然杀伤（NK）细胞的溶细胞活性。此外，它抑制树突状细胞分化的早期阶段，促进MDSC扩增和抑制活性，抑制T细胞中IL-2的产生和应答，并抑制NK / Th1 / CD8 + T细胞介导的免疫反应，同时促进Th2 / Th17 / Treg回应。
单核细胞/巨噬细胞募集到肿瘤微环境
TME中TAM介导的免疫抑制的第一步是将这些细胞募集到肿瘤部位。单核细胞通过诸如CSF-1，CCL2和CCL5的趋化因子被肿瘤细胞分泌而被募集到肿瘤微环境（TME）。一旦存在于肿瘤组织中，单核细胞就分化为巨噬细胞。结果，巨噬细胞在肿瘤中积累，它们在促进肿瘤进展中起关键作用。 TAM分泌生长因子，细胞因子，趋化因子和其他因子，这些因子不仅抑制抗肿瘤免疫反应，而且还驱动肿瘤细胞增殖，血管生成，侵袭和转移。
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