药物杂质介绍  
      药品中的杂质不仅可以归因于用于配制药品的原料药或惰性成分，还可以归因于药品。但是它们也可以通过配制过程或与包装中存在的各种杂质接触而带入药品中。
   “药品的任何不是化学实体的成分都定义为药品或药品中的赋形剂。” （ICH Q6A：规格）。[1]重要的是要更多地考虑这些有害杂质。通常，这些杂质大多数是小分子。在固体剂型中尤其如此，其中受限的迁移率限制了较大分子的反应性。对于大多数药物而言，反应性物质包括水（可水解某些药物或影响剂型性能），小型亲电试剂（例如醛和羧酸衍生物），过氧化物（可氧化某些药物）和金属（可催化氧化和其他药物降解途径）。另外，一些杂质会引起毒理学问题。这些有害化学物质的存在，即使少量也可能影响药物产品的功效和安全性。杂质分析（即药物中的杂质的身份和数量）现在正受到监管机构的高度重视。诸如BP（英国药典），USP（美国药典），IP（印度药典）等不同的药典正在慢慢纳入对活性药物成分（API）或制剂中允许的杂质含量的限制。药物发现中正在研究的大量化合物对单独的化合物的检测，定量和表征提出了重大的分析挑战。
[2]在图1中，我们总结了所有类别的杂质。

根据国际协调会议（ICH）指南，与API相关的杂质以不同的方式分类。

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1、有机类药物杂质
有机杂质是每个API中最常见的杂质，除非在整个多步合成过程中每个涉及的步骤都采取适当的措施。 尽管最终产品总是用溶剂洗涤，但除非制造商非常注意杂质，否则总有可能残留未反应的残留原料。 在扑热息痛中，对氨基苯酚有一个极限测试，对氨基苯酚可能是一个制造商的起始原料或其他制造商的中间体

• 氧化降解

氢化可的松，甲氨蝶呤，阿达那唑仑，直接与芳环键合的羟基（例如苯酚衍生物，如儿茶酚胺和吗啡），共轭二烯，杂环芳环，亚硝基和亚硝酸盐衍生物以及醛（例如黄酮）都易被氧化 降解。

• 脱羧

在鲁氟沙星发生光反应的情况下，某些溶解的羧酸（例如对氨基水杨酸）在加热时会从羧基上失去二氧化碳。[3]

• 水解

水解是酯类药物的常见现象，尤其是在液体剂型中。 实例包括苄青霉素，巴比妥，氯霉素，氯二氮卓，林可霉素，对羟基苯甲酸乙酯[4]和头孢泊肟肟[5]。 此外，图3描绘了苯佐卡因的水解方案。

• 光解

制药产品以固体或溶液形式生产时要暴露在光线下，然后包装。当暴露于高能紫外线下时，大多数化合物将以溶液的形式降解（额尔美汀，[6]硝苯地平，[7]核黄素和吩噻嗪对光氧化反应非常不稳定）。还发现氟喹诺酮类抗生素容易发生光解裂解。[8]在环丙沙星滴眼液中，光裂解反应产生环丙沙星的乙二胺类似物。[9]

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2、对映体药物杂质
现在认为手性药物的单一对映体形式是一种改进的化学实体，其可以提供更好的药理学特征和增加的治疗指数，同时具有更有利的不良反应特征。然而，左氧氟沙星（S-异构体形式）和氧氟沙星（R-异构体形式）的药代动力学特征具有可比性，表明在这方面缺乏单一异构体的优势。对于单一对映体药物（eutomer）的制造商，在药物控制中不希望有的立体异构体被视为与其他有机杂质相同。[10]

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3、无机类药物杂质
无机杂质也可能来自用于原料药的制造过程。它们通常是已知和标识的，包括以下内容：

• 试剂，配体和催化剂

含有这些杂质的机会很少：但是，在某些过程中，除非制造商在生产过程中采取适当的措施，否则可能会造成问题。

• 重金属

重金属的主要来源是过程和反应器（如果使用不锈钢反应器）中所用的水，这些地方发生酸化或酸解。使用软化水和搪玻璃反应器可以轻松避免这些重金属杂质。

• 其他材料（例如助滤剂，木炭等）

过滤器或助滤剂（例如离心袋）通常在散装药物生产工厂中使用，在许多情况下，也使用活性炭。定期监控散装药物中的纤维和黑色颗粒对于避免这些污染至关重要。
 

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4、加工中的药物杂质

• 结晶相关杂质

杂质可以是除结晶材料以外的任何物质。因此，甚至从中生长晶体的溶剂也可以被认为是杂质。当专门添加杂质以产生所需的形态学效果时，它们被称为添加剂。结晶系统中杂质或添加剂的存在会对晶体的生长，成核和结块产生根本性的影响，对晶体结构中外来离子的吸收也具有根本的影响。[11]

• 立体化学相关杂质

寻找与立体化学有关的化合物至关重要。即那些具有相似化学结构但空间取向不同的化合物。这些化合物可被视为API中的杂质。现在认为手性药物的单一对映体形式是一种改良的化学实体，它可以提供更好的药理作用和更高的治疗指数，同时具有更有利的不良反应特征，例如左氧氟沙星的药代动力学特征（S异构形式）与氧氟沙星（R-异构体形式）具有可比性，其他例子还有左氧氟沙星（S-氧氟沙星），埃索美拉唑（S-奥美拉唑）和拉伐丁醇（R-阿布特罗）。[10]

• 加工后残留溶剂

残留溶剂是在制造过程中使用或在生产过程中产生的有机挥发性化学物质。在生产散装药物时，应避免使用某些已知会引起毒性的溶剂。[12]根据对人类健康的潜在风险，残留溶剂分为三类[表1]。