自从1月31日《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇关于吉利德remdesivir成功治愈美国首例新型冠状病毒（2019-nCoV）确诊病例的论文，广大民众对Remdesivir可以说是寄予了厚望！紧接着，2月2日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）已受理一项针对新型冠状病毒肺炎（2019-nCoV）的药物瑞德西韦(remdesivir)的临床试验申请，该药现已正式开展临床3期试验，据中国医学科学院研究所刘玉玲教授透露 “如果证明临床有效且副作用可接受的情况下，估计只需一两个月批文就会下来！”
       当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。有媒体报道，XX科技因通过互动平台透露，正积极与包括吉利德在内的下游客户洽谈合作而受到关注，这则报道不仅使其股价在2月3日实现从跌停逆转至涨停，2月4日，其公司股价再度涨停。
       

一、吉利德remdesivir专利情况

 

（一）化合物专利

说到仿制药开发不得不考虑知识产权问题。而对于药物的专利保护，化合物专利作为核心最为重要。据专利检索，Remdesivir最早化合物专利为WO2012012776A1，申请日2011.07.22，该类专利有效期为20年,计算日期从申请日开始，因此大约在2031年专利到期。

      吉利德在美国、日本、欧洲、韩国等国家都做了专利布局，国内同族专利为CN103052631B，申请日2011.07.22，并于2015年11月25日获得授权。

      因为该药物化合物专利还在保护期内，而且距离过期尚早，所以开发该药一定会涉及到药品专利强制许可相关问题。

      根据《中华人民共和国专利法(2008修正)》第六章第49条：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。

 

       进一步， 2012年，国家知识产权局颁布了《专利实施强制许可办法》，其中第6条明确，“在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院有关主管部门可以根据专利法第四十九条的规定，建议国家知识产权局给予其指定的具备实施条件的单位强制许可。”然而，具体什么部门是“国务院有关主管部门”却并没有明确指明，一直到2018年4月国务院办公厅文件下发，才明确有关部门。

 

        2018年4月，国务院办公厅印发了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》{国办发〔2018〕20号 }（简称《意见》），《意见》明确提出要依法分类实施药品专利强制许可，提高药品可及性。一.鼓励专利权人自愿许可。二.允许具备实施强制许可条件的单位和个人依法向国家知识产权局提出强制许可请求。三.规定在国家出现重特大传染病疫情及其他突发公共卫生事件或防治重特大疾病药品出现短缺，对公共卫生安全或公共健康造成严重威胁等非常情况时，为了维护公共健康，由国家卫生健康、工业和信息化以及国家药品监督管理等相关行业主管部门进行评估论证，向国家知识产权管理部门提出实施强制许可的建议，国家知识产权管理部门依法作出给予实施强制许可或驳回。

 

        基于上述法律条文，显然，这次的新型冠状病毒感染的肺炎已经构成了法律规定的“国家出现重特大传染病疫情及其他突发公共卫生事件”，如果Remdesivir对新型冠状病毒有效是完全有条件进行药品专利强制许可的。

       药品强制仿制虽然是十分专业的专利问题，但亦攸关民众利益。据2015年发表在《药学进展》上的一篇文章指出，迄今为止，我国国家知识产权局尚未接到过任何人提出的专利强制许可申请，因此也没有裁定并颁布过任何形式的专利强制许可案例。但专利强制许可的案例在印度、泰还是很多的。

       案例一：2006年11月，因为泰国国内艾滋病疫情十分严峻的现状，泰国政府在与拥有依非韦伦（efavirenz）药品专利权的默克公司就降低药品价格协商数年，但是仍未达成一致的情况下，由泰国公共卫生部疾病控制司以公共利益为事由，授予政府制药组织实施专利强制许可，允许从印度进口或在本地生产防治艾滋病的药品。2007年2月，首批依非韦伦仿制药在泰国上市，其200mg和600mg的药品价格分别从235和730美元降至83和248美元。

      案例二：印度药厂在政府干预知识产权的背景下，近几十年来迅速发展为“世界药厂”，几乎所有率先在美国、日本等地上市的创新药，都能很快在印度找到价格低廉的仿制药。《我不是药神》电影主人公程勇的原型是江苏无锡的一名私企老板陆勇，在罹患慢粒白血病后不得不长期服用瑞士药企诺华公司生产的靶向药物格列卫。格列卫上市最初被称为“神药”，即使在美国定价折算为人民币也高达17500元，引进国内后加上关税等定价为24800元，在2017年被纳入国家医保目录之前，病人用药负担沉重。服用过程中，陆勇通过朋友介绍，买到了印度仿制药厂生产的印度“格列卫”，药效与原研差别不大，但价格却仅为国内格列卫定价的十分之一甚至更低。

      强制许可虽然能惠及民生，但频繁实施必会触及原研药企巨大的经济利益，长期频繁而又缺乏谨慎的实施易产生国际纠纷及贸易摩擦。因此，这一点国家肯定也会考虑。

二、瑞德西韦Remdesivir的合成技术

瑞德西韦化学结构：
                                       

瑞德西韦化学全名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)  phosphoryl)amino)propanoate

瑞德西韦CAS号：1809249-37-3

瑞德西韦化合物性质（预测）

合成路线图：

该路线为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。

详细合成步骤：



瑞德西韦  英文名：Remdesivir    CAS:1809249-37-3   货号：HCY000005-5g/HCY000005-1g/HCY000005-250mg
 
范德生物作为首批合成瑞德西韦化合物的生物公司，产品已经逐步在推向市场。
未完待续。。。。。。